软下疳未经治疗可持续数月，小的病损可能在2-4周内愈合。由于一些耐药菌株的出现，如对磺胺和四环素、氯霉毒等的耐药菌株，使得软下疳的治疗变得有些困难。
一、全身治疗
(1)红霉素，利君沙，罗红霉素，阿齐霉素；
(2)头孢曲松钠，治菌必妥，乐施福定，特灭菌；
二、局部治疗
(1)未破溃的丘疹或结节，可以外用鱼石脂或红霉素软膏。
(2)溃疡，先用1/5000高锰酸钾或双氧水冲洗，然后外用红霉素软膏。由于软下疳易于自身接种，应保持局部清洁和消毒。
(3)脓肿，穿刺应在远离正常皮肤的地方刺入脓腔，抽吸脓液。
三、合并HIV感染的处理
这类患者溃疡愈合速度更慢，疗程更长，短期治疗往往失败，应使用两种以上抗生素联合用药。有条件时，应从病灶中分离杜克雷嗜血杆菌进行抗生素敏感性试验。
治疗3-7天后，应对患者进行再次检查。如果治疗有效，溃疡症状在3天内将有所改善，在7天内溃疡可以明显愈合。否则，应考虑以下情况：诊断是否正确，是否同时合并其他性传播疾病病原体感染，是否同时存在HIV感染，或者是杜克雷嗜血杆菌对抗生素耐药。通常，溃疡愈合的时间和溃疡的大小有关，较大的溃疡可能需要两周才能愈合。